Modern Warfare II tiếp nối cốt truyện của bản reboot Modern Warfare (2019) và có một số nhân vật trở lại: Đại úy John Price (Barry Sloane), Trung sĩ Kyle "Gaz" Garrick (Elliot Knight), Trung úy Simon "Ghost" Riley (Samuel Roukin), Trung sĩ John "Soap" MacTavish (Neil Ellice), Trạm trưởng CIA Kate Laswell (Rya Kihlstedt) và Thủ lĩnh phiến quân "Urzikstani" Farah Karim (Claudia Doumit). Những nhân vật mới gồm: Đại tá Alejandro Vargas (Alain Mesa), Chỉ huy của PMC "Shadow Company" Phillip Graves (Warren Kole), và Thủy quân Hoa Kỳ Đại tướng Shepherd (Glenn Morshower).